飞虎队的华人后嗣期望解开阿尔茨海默症的隐秘

宾夕法尼亚大学教授李文渝。http://pathology.med.upenn.edu

撰文 | Kevin Li

责编 | 陈晓雪

-导 读-李文渝是一名前飞虎队成员的女儿，二战完毕后的那年冬季出生在重庆。她和家人曾在香港日子，后到英国学习音乐。几年后发现对化学感爱好，李文渝抛弃音乐投身于科学，后在美国宾夕法尼亚大学树立试验室，长时间致力于神经退行性疾病的研讨。两个月前，2020年科学打破奖发布，李文渝因对神经退行性疾病机制的杰出贡献获生命科学打破奖。

2019年9月5日，科学打破奖基金会以及其赞助人于美国旧金山宣告了备受瞩意图2020年科学打破奖及新视界奖的获得者，并将总额2160万美元的奖金用于奖赏生命科学、根底物理和数学范畴的重要成果。

国内各大媒体纷繁在榜首时间报导或转载了这一新闻，并多以两名华裔获新视界奖作为标题。但很少有人知道，生命科学打破奖的获奖者之一、宾夕法尼亚大学教授、世界闻名神经退行性疾病威望李文渝（Virginia Man-Yee Lee）也是华人。

美国西部时间11月3日晚，李文渝在科学打破奖颁奖典礼现场承受媒体采访。拍摄：叶水送

Lee 博士获奖的原因是她发现了额颞叶发呆和肌萎缩侧索硬化即渐冻人中 TAR DNA 结合蛋白-43的集合，并提醒了帕金森病和多体系萎缩中存在不同方法的a-突触核蛋白，而这些结构各异的a-突触核蛋白集合体是导致帕金森病和多体系萎缩的内涵原因。

Lee 博士关于神经退行性疾病的研讨始于上世纪80年代。1991年，她发现阿尔茨海默病的标志性病理之一、tau蛋白构成的神经纤维缠结按捺神经细胞的正常放电，这有力推动了tau蛋白假说的展开。在随后的作业中，她发现帕金森病和肌萎缩侧索硬化也存在相似的蛋白质缠结，并提醒了中枢神经体系中过错折叠的蛋白质如安在细胞间传递。与此前对tau蛋白的研讨相似，她深化研讨了这些蛋白的病理演化，并据此提出了神经退行性疾病中病理蛋白发生变化的路线图，阐明晰神经退化的一同机制。她的研讨确立了神经退行性疾病的中心发病机制，并为新式药物尤其是真实的医治性药物的开发指明晰方向。

Lee博士本籍广东台山，生于重庆。国内媒体多依据她的英文姓名主观臆断，把她的中文姓名翻译成李曼仪。其实Lee博士的中文姓名是李文渝，这是为了留念她的出生地重庆。Lee博士的父亲在抗战期间是空军飞行员，也曾在飞虎队作业。因为战时宗族常随部队搬运，家里的三个孩子出生在我国的不同城市，他们姓名的最终一个字也与此有关。

Lee博士成善于传统的我国家庭，儿时全家移居香港。在她生长过程中，家人一向鼓舞她学习钢琴，通过多年的练习后她于1962年进入英国伦敦的皇家音乐学院。抵达英国今后，她逐步意识到自己的真实爱好并不是音乐，而是化学。1964年她抛弃了成为音乐家的时机，转入伦敦大学生物化学专业学习，并于1968年获得硕士学位。随后她前往美国进入加州大学旧金山分校进修，于1973年获得生物化学博士学位。之后的一年她又到了欧洲，在荷兰乌德勒支大学的鲁道夫麦格纳斯研讨所进行药理学方面的博士后研讨作业。

1974年到1979年，Lee博士重返美国，在波士顿的哈佛大学医学院和波士顿儿童医院医学中心从事试验神经病理方面的博士后研讨。在此期间，她结识了同在哈佛大学作业、后来成为她终身伴侣和作业协作伙伴的 John Trojanowski 博士。尔后的一年，因为拿到了史克公司（GSK）的副高档研讨员职位，她和 Trojanowski 博士一同搬到了300英里外的费城。可是，对未知范畴充溢剧烈好奇心的她，很快发现制药作业并不答应她继续深化探究神经范畴的严重科学问题。1981年，Lee博士挑选从头回到学术组织，成为宾夕法尼亚大学医学院病理和试验室医学系的助理教授。

初到宾夕法尼亚大学担任教职时，Lee博士并不确认这条路能走多久。一个首要原因是其时的里根政府正在评论将美国国家健康研讨院私有化，而这项提议一旦付诸实施，很或许导致根底研讨经费的锐减。她于1982年到1984年使用业余时间攻读了沃顿商学院的 EMBA 学位，以保存一个作业展开的备选计划。她超卓的的科研才能让她在宾大的作业如虎添翼，8年之后即升任正教授，与此一同私有化国家健康研讨院的提议也不了了之，因而她从来不需要靠这个尖端商学院 EMBA 的文凭追求职位。1999年Lee博士被宾夕法尼亚大学颁发了约翰·H·维尔3世阿尔茨海默病研讨教授的头衔。

Lee博士的研讨长时间聚集于阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶发呆和变老相关的多种神经退行性疾病，这些疾病的一同特征是都由大脑内特定蛋白质所构成的反常的纤维状集合体所引起。从上世纪70年代开端，她现已累计宣布了近千篇文章，其间不乏Cell、Nature、Science、Neuron 等尖端杂志的文章，提醒了神经退行性疾病发病的要害机制，并且极大地增加了该范畴成功开发医治性药物的期望。

因为超卓的研讨作业，Lee 博士获得了多项奖赏和荣誉，包含美国科学院院士（医学研讨所后独立成为美国医学科学院）、美国人文与科学院院士、阿尔茨海默协会终身成果奖等。

我于2003年参加Lee博士领导的神经退行性疾病研讨中心，成为她的博士研讨生。参加中心前，我曾屡次耳闻师兄师姐们议论Lee博士在科研上获得的成果，口气中充溢了敬仰和崇拜。进入试验室今后，关于Lee博士本人和课题组的作业有了直接的知道，也真实理解了世界一流试验室的超卓体现在方方面面。

Lee 博士和 Trojanowski 博士是神经退行性疾病研讨中心的一同主任。整个中心共60人左右，其时在整个宾夕法尼亚大学应该算得上最大的一个。试验室的人员包含研讨员或资深研讨员、博士后、博士生、技术员和本科生等，支撑团队包含行政、IT和数据库办理等。这么大的试验室每年的科研经费就要几百万美元，假如没有继续的一流科研才能，预算是很难保持的。试验室成员专业布景多样，包含分子生物学、细胞生物学、生物化学、生物物理、神经科学、免疫学、病理学、药理等。不同布景成员之间的沟通和互动开阔了互相的视界，丰厚了科研作业的思路和手法，促进了创意的爆发。可以说，神经退行性疾病研讨中心是一个多学科人才会聚的熔炉，让试验室具有了适当全面的根底研讨以及转化医学才能，一同多学科的穿插有力地促进了立异思想的呈现。中心的组织方法很像一个生物技术公司，比方有专人担任分子克隆、基因测序、动物试验和抗体制备等，这大大地提高了作业效率。当这或许得益于Lee博士所受的 EMBA 练习。此外，神经退行性疾病研讨中心还树立了世界领先的人体生物样品库，包含大脑、脑脊液、血液等，只是大脑的数量就多达2000多例。丰厚的生物样品资源关于根底研讨和转化医学及新药研制都有重要的价值。

Lee 博士和 Trojanowski 博士对科研作业一向满怀热心，以至于许多人恶作剧说科学便是他们的子女。多年来，两人简直从没有接连度假超越1周。他们的时间组织总是非常紧凑，以至于平常和他们约个会议非常困难。对科学研讨的不懈追求和忘我投入，是他们可以如此成功的重要要素。当然不得不说的是，Lee博士归于真实的天才。她记忆力出众，本范畴最近几十年的重要科研文献都熟记于心，包含文章的首要定论、作者和宣布时间等，这令试验室的一切人都自愧弗如。我在试验室的那几年，两周一次的例会依据研讨方向分红三个组进行，每个组有十几个人，Lee博士每次都明晰地记住每个人两周之前报告过的内容。

除了对自己要求颇高，Lee博士关于试验室成员也有很高的期望。她一向劝诫我们不要迷信威望，而要有批评思想。她常常鼓舞我们就科学问题打开争辩，提出应战，而应战的目标包含她自己和 Trojanowski 博士。事实上，即使作为夫妻，她和 Trojanowski 博士之间的科学争辩简直从不逃避任何人，包含试验室成员或来访的朋友等。这种争辩现已成为了他们之间沟通的共同方法，也成果了这对科学家夫妻的一段美谈。遭到两位导师的影响，试验室里天然构成了就科学问题打开沟通乃至争辩的气氛，和谨慎务实、一丝不苟的科研风格。

此外，Lee博士还常常倡议我们在学习和作业中活跃自动。因为试验室人多，而Lee博士作业繁忙，盼望她自动找每一个人说话并不实际，但她一向鼓舞我们随时到办公室找她沟通。每一次，她都会耐性倾听并对我们的作业给予必要的辅导。许多试验室成员反映，在跟从Lee博士作业今后，科研素质和独立作业以及展开协作的才能都得到了显着提高。获益于以上种种， Lee博士培育的很多弟子都成为了世界各地神经退行性疾病范畴的专家或制药作业的领军人物。

2004年，中心拿到了 Marian S. Ware 宗族捐助的一笔巨款，约数百万美元。鉴于中心在神经退行性疾病方面的研讨作业非常超卓，该宗族期望赞助试验室展开转化医学方面的作业，首要意图是根据根底科研的丰硕成果开发立异性的阿尔茨海默病医治药物。现在，试验室的新药研制团队已有约10人，项目涵盖了阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶发呆和肌萎缩侧索硬化等多种疾病。中心还和全球多家闻名制药公司协作。全世界榜首个阿尔茨海默病的造影剂就出自神经退行性疾病研讨中心和宾夕法尼亚大学医学院放射系的协作。

2007年我博士结业后，参加美国默沙东研讨试验室担任高档研讨员，从事阿尔茨海默病的新药研制作业。尔后和Lee博士一向保持着联络，也时间重视着试验室的科研作业。2013年我参加葛兰素史克今后，因为项目上的协作和Lee博士及神经退行性疾病研讨中心的其他成员又有了更多的沟通互动，尤其是对他们曩昔几年在帕金森病发病机制方面的开创性作业有了愈加深化的了解。最近几年，Lee博士屡次到访我国，活跃参加国内举办的学术会议，在多所大学和科研组织讲学，辅导科研作业，并和多个国内的试验室展开协作。上一年夏天，Lee博士榜首次回到了她的出生地重庆，也是赋予她姓名的当地，这令她激动万分。那一刻，她一定在幻想自己的父亲在70多年前如安在一次又一次剧烈的空战中和侵略者做殊死的奋斗，为我国的命运奋起反抗。

Lee 博士和 Trojanowski 博士关于神经退行性疾病范畴的新药研制非常重视。他们对该范畴的深刻理解和敢说真话的勇气也令人钦佩。最近二十年，因为遭到淀粉样蛋白假说的巨大影响，全球制药巨子的阿尔茨海默病药物研制大都环绕淀粉样蛋白进行，而不幸的是针对这个靶点的一切项目都以失利告终。早在二十年前，Lee 博士和 Trojanowski 博士就活跃主张制药公司不要把一切的鸡蛋都放在一个篮子里。究竟阿尔茨海默病的标志性病理除了淀粉样蛋白构成的老年斑以外，还有tau蛋白构成的神经纤维缠结，并且从某些方面讲，tau的病理堆积和阿尔茨海默病的相关愈加直接愈加亲近。现在，全球已稀有家制药公司正在活跃展开针对tau蛋白的新药研制。此外，鉴于阿尔茨海默病的多重发病要素，两位专家也主张考虑联合用药的新药研制战略。

今日，两位专家愈加巴望将他们曩昔几十年的神经退行性疾病科研成果转化为真实的医治性药物，从而为全球数千万病患带来期望。由他们担任科学创始人的一家神经退行性疾病药物研制公司正在准备之中。等待Lee博士作为神经范畴的华人之光，和 Trojanowski 博士一同提前开发出神经退行性疾病医治的有用药物，谋福世界人民。

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