婴儿猝死综合征研讨现状

原标题：婴儿猝死归纳征研讨现状

婴儿猝死归纳征研讨现状

朱金秀 卢喜烈 鲁楠 何卓乔 严静怡 谭学瑞

婴儿猝死归纳征( sudden infant death syndrome，SIDS) 是婴儿逝世的重要原因。由于缺少明晰的病理生理学机制，逝世后才干明晰确诊是SIDS 的杰出特色，其确诊依据树立在扫除根底上。一般情况下，婴儿在睡觉进程中被发现逝世。忽然发作的、不明原因的、健康婴儿的逝世显然是家庭的悲惨剧。

即便经过深入查询，包含具体的尸检和一切辅佐查看，如安排学、微生物学、病毒学、毒理学，仍有约70% ～ 80% 的婴儿猝死是无法解释的［1］。

2013 年美国心律学会( HＲS) 、欧洲心律学会( EHＲA) 、亚太心律学会( APHＲS) 专家一致将不明原因的婴儿猝死归入遗传性心律失惯例模［2］。SIDS 是兴旺和开展中国家重要的公共健康问题，但现在尚缺少有用的挑选流程和新生儿/婴儿心电图特征与SIDS 对应的临床流行病学研讨资料，以及已知的遗传性心律失常致病基因与SIDS 之间的机制研讨。咱们针对上述内容总述如下。

1 猝死界说

猝死在临床上界说为看似健康的人在短期内

( 一般从急性症状开端不超越1 h) ，天然或意外逝世［3］。85%以上的猝死由心脏原因导致，即心源性猝死( sudden cardiac death，SCD) ，每10 万人中约有50 ～ 100 人由SCD 导致逝世［4］。35 岁以下的SCD患者，24% ～ 31% 由冠状动脉疾病导致，17% ～37%与心肌病相关，31% ～ 35% 肉眼和安排学查看无法确认病因，经DNA 检测尸检阴性的逝世病例中约53%存在已知的遗传性心律失常［5］。

2 婴儿猝死归纳征界说

看似健康的婴儿在睡觉中( 包含晚上、早晨或午睡后) 忽然意外逝世的现象称为SIDS 或许“婴儿猝死”。自1969 年西雅图第二届婴儿猝死病因国际会议上提出婴儿猝死的概念，SIDS 的界说被不断弥补和更新［6 － 7］。归纳流行病学危险要素、病理特征以及辅佐试验成果后，Krous 等［8］界说SIDS: 年纪＜1 岁的婴儿在睡觉进程中忽然意外逝世，经过深入查询仍然无法解释其原因，查询包含完好的尸检、逝世现场查看和临床病史回忆。此界说着重猝死发作于睡觉情况，并需要对逝世情况做评价，是现在使用最广泛的界说。

3 婴儿猝死归纳征流行病学

接连随访5 年的研讨成果显现，1 ～ 19 岁青少年集体中，1 ～ 2 岁幼儿发作SCD 的概率最高［9］。

分年纪段研讨猝死流行病学特征有利于拟定个性化确诊和防备战略。不同国家、族群、性别以及一年中不同时节SIDS 的患病率均有差异，活产婴儿中总发病率约0. 5‰ ～ 2. 5‰［10 － 11］。时至今日，SIDS仍是美国以及其他兴旺国家婴儿逝世的根本原因，约占婴儿总逝世率的33%［12］。在我国，SIDS 约占婴儿总逝世率的11. 9%，仅次于肺炎和先天变形。

婴儿出世后1 ～ 2 周内SIDS 较少见，90% 的SIDS 发作于3 周之后，第3 周～ 4 个月为顶峰，6个月后稀有，平均逝世年纪( 2. 9 ± 1. 9) 个月，约60%为男婴。双胞胎SIDS 的发作率高于单胎( 1. 3‰ vs． 0. 7‰) ，这种现象在某种程度上反映了双胞胎早产儿和低体质量儿的发病率更高。

4 婴儿猝死归纳征危险要素及或许机制

SIDS 相关的危险要素，一方面包含环境诱发，例如俯卧睡觉、睡觉环境、高温、时节以及尼古丁露出; 另一方面是尚不明晰的生物要素，或许触及心脏功用、脑干传导功用、呼吸调理功用和免疫系统的基因。

俯卧睡觉是现已确认的重要的SIDS 危险要素，与窒息相关的危险要素还包含床上掩盖物以及和监护人同床睡觉。吸烟是SIDS 的独立危险要素，母亲在孕期吸烟或婴儿出世后露出在烟雾环境中均与SIDS 相关，在智利约1 /3 的SIDS 由产前吸烟导致。乙醇与SIDS 的相关性尚存争议，Blair 等［23］研讨发现，与对照组比较，SIDS 组的母亲喝酒率高，但在纠正了吸烟等稠浊要素后两组间无差异。

但是，McDonnell-Naughton 等［24］研讨成果显现， SIDS 患儿的母亲在怀孕期间比对照组喝酒率更高、喝酒量更大。还有研讨发现，怀孕期间每天摄入400 mg 及以上咖啡因( 相当于4 杯以上咖啡) 添加SIDS 的危险［25］，但也有研讨者以为是存在其他稠浊要素导致［26］。此外，婴儿关照中心具有较高的SIDS 发作率，发作机制尚不明晰，有研讨者以为或许与睡觉不足导致婴儿更深层睡觉和觉悟妨碍有关［27 － 28］。

上述SIDS 的危险要素，如俯卧睡觉、头部掩盖、共用床位、吸烟、喝酒和咖啡因都是可以尽或许的避免或改动的。但是，“三重危险模型”中考虑的危险要素并非如此。近年来研讨者提出很多关于SIDS 逝世原因和机制的假说，包含炎症、血清素反常和代谢紊乱。最具影响力的假说是Filiano 等［29］提出的“三重危险模型”，即SIDS 由多种要素导致和诱发，其发作和开展机制包含内源要素、外源要素和诱发要素( 图1) 。例如，胎儿在母体发育进程中，或许由于孕妈妈吸烟而形成了一个易感婴儿，这类婴儿出世今后的发育关键时期如遇到炎症等外源性要素的影响，则或许大幅度提高SIDS 的危险。

三重危险模型提出后，多种内源、外源要素被发现与SIDS 相关［19］。内源危险要素界说为“影响易理性的遗传或环境要素”，包含非洲裔美国人、男性、早产( ＜ 37 孕周出世) 、低体质量和孕期吸烟或喝酒等，外源危险要素界说为“逝世时或许会添加易感婴儿猝死危险的物理应激”如上呼吸道感染、高温环境等。三重危险模型着重了SIDS 的归纳性，遗传倾向、生长发育进程中的已知危险要素和环境要素( 包含病毒和细菌) 都在SIDS 中发挥效果。很多假说首要会集在呼吸或心功用的稳态操控反常，但SIDS 的根本原因仍不清楚。

5 遗传易理性

近年来，与SIDS 相关的基因骤变和多态性遭到广泛重视，与SIDS 相关的基因包含参加自主神经系统前期发育的基因( PHOX2a，ＲET，ECE1，TLX3 和EN1) 、尼古丁代谢酶、参加免疫系统、能量发作、血糖代谢、体温调理和线粒体活性的基因等［30］。

脑干中的5-羟色胺( 5-HT) 网络在SIDS 研讨领域中备受重视，血清素是神经和免疫系统相互效果的重要前言，而大脑或许是SIDS 患儿免疫反响导致脑脊液中IL-6 水平升高引发致死机制的靶器官。

炎症是SIDS 中不行忽视的诱因，超越40% 的婴儿在发作猝死的前两周内有细微上呼吸道感染症状。

Blackwell 等［31］发现几种促进炎症反响失控的基因多态性，特别是导致抗炎细胞因子白细胞介素10( IL-10) 失活或促进细胞因子IL-1β 和IL-6 过表达的基因多态性与对照组比较添加SIDS 的发病率。

SIDS 与血管内皮生长因子( vascular endothelialgrowth factor，VEGF) 基因多态性的关联性被相继报导，研讨发现妊娠期糖尿病患者的脑脊液中VEGF水平明显升高，提示安排缺氧或许在SIDS 中起及其重要的效果［32］。其他炎症进程或许坐落消化道、神经系统和血液中［10］，不受操控的炎症介质的开释以及其毒性是SIDS 发作的首要的要素。常染色体隐性遗传病中链酰基辅酶A 脱氢酶( MCAD) 缺少导致的脂肪酸氧化妨碍，也是SIDS 的致病基因，约7. 3% 的SIDS由MCAD 遗传缺点导致。基因组学研讨中首要的约束是不同种族之间的遗传变异，不同研讨成果间很难进行比较。

6 遗传性心律失常与婴儿猝死归纳征

青少年集体的猝死一般由原发性心律失常归纳征引起，逝世原由于电节律紊乱而非机械泵衰竭［33］。潜在的遗传根底是必要条件，包含结构性心脏病和遗传性心律失常［34 － 35］。常见的遗传性心律失常包含长QT 归纳征( LQTS) 、儿茶酚胺敏理性多形性室速( CPVT) 、Brugada 归纳征( BrS) 和短QT 归纳征( SQTS) 。SIDS 为扫除性确诊，需扫除结构性心脏病，因而估测SIDS 多由遗传性心律失常诱发电紊乱导致［36］。

尽管SIDS 是多要素一起效果的成果，但是心电图和分子生物学研讨现已阐明晰它与遗传性心律失常之间的关联性［37 － 38］。继Arnestad 等［39］研讨发现约12% 的SIDS 由LQTS 导致后，BrS、CPVT 以及SQTS 都被列为SIDS 或许的致死原因［40 －41］。

到现在已发现数十个基因骤变与上述离子通道疾病相关( 表1) ，其间4 个最常见: SCN5A、KCNQ1、KCNH2、和ＲyＲ2，散布如下: LQTS ( KCNQ1 40%，KCNH2 30% 和SCN5A 15%) ，BrS( SCN5A 25%) ，CPVT( ＲyＲ2 50%) ，SQTS( KCNQ1 30 %、KCNH2 20%) ［42］。遗传性心律失常疾病相关的基因［43］见表1。

6. 1 长QT 归纳征

LQTS 患病率约1 /2000，是编码心脏离子通道或调理其活性的蛋白质基因骤变导致的与心肌动作电位离子操控有关的常染色体显性遗传性疾病，心室复极时刻延伸，室性心律失常和SCD 危险添加是LQTS 的明显特色［44］。LQTS 至少有16 种基因亚型，体表心电图大多体现为QT 间期延伸，研讨成果证明，新生儿心电图QT 间期筛查对SIDS 以及青少年、成人的SCD 危险评价具有重要价值百科，婴儿期间阅历心脏骤停的LQTS 患儿，在未来十年中是心脏骤停乃至猝死的高危险人群［45 － 46］。

Yoshinaga等［47］研讨了1058 名从出世至1 岁婴儿的QT 间期改动，研讨成果显现出世后6 ～ 11 周是新生儿-婴儿生长发育进程中QTc 间期最长的年纪段。这恰巧与SIDS 流行病学特征根本符合，进一步佐证QT间期延伸与SIDS 的相关性。但是，约25% 的LQTS基因阳性患者QT /QTc 间期正常，但与其他LQTS 基因型阴性的兄弟姐妹比较，危及生命事情仍然添加。因而，传统的QT /QTc 间期丈量或许会遗失潜在的LQTS 患者［48］。T 波形状符号作为弥补筛查东西，可进一步完善心电图对LQTS 患者的筛查，并在添加敏理性的根底上依据不同形状区别亚型［49］。

6. 2 Brugada 归纳征

BrS 是一种常染色体显性遗传性疾病，表型多变，外显率低于LQTS，患病率0. 01% ～ 1% ，其间亚裔人群患病率最高，是东南亚健康青年逝世的根本原因［50］。BrS 特色是无心脏结构反常的患者心电图右胸导联ST 举高［51］( 图2) ，忽然逝世或许是BrS 的首发症状。约25% 的BrS 与SCN5A 基因骤变相关，别的17 个基因变异体仅占确诊病例的5%，70% 的BrS 不能确认基因骤变类型［51］。较少有人在婴幼儿人群重视BrS，最近的研讨发现BrS和SIDS 具有相同的易感骤变基因GPD1L 和SCN1B /SCN1Bb，两者均可致心脏钠离子通道功用损失，诱发SCD［52 － 53］。心电图查看对BrS 有重要的确诊以及预警含义。研讨发现，BrS 患者在Ⅰ导联存在广大的S 波、碎裂QＲS 波、前期复极均是猜测BrS 患者恶性室性心律失常、心脏性猝死的独立危险要素［54 － 56］。

6. 3 儿茶酚胺敏理性多形性室速

CPVT 是常染色体显性遗传性疾病，心脏性猝死往往为榜首临床体现。CPVT 发病率约1 /10 000，但发病率或许被轻视， Jiménez-Jáimez 等［57］发现14%的尸检阴性患者与CPVT 相关基因骤变有关。心脏ＲYＲ2( 60%) 受体与参加钾离子通道编码的KCNJ2( 5% ～ 10%) 骤变是导致CPVT 的首要分子根底［58］。双向型、多型室性心动过速是CPVT 的典型心电图体现［59］( 图3) 。约30% 的CPVT 在儿童期发病，心电图在小儿CPVT 的确诊中具有重要价值百科［60］。

6. 4 短QT 归纳征

与LQTS 相反，SQTS 以心脏复极加快，心电图QT 间期缩短为特征，但相同添加心脏性猝死危险。现在用于确认SQTS 确诊的QT 间期低限不同，一般人群中QTc ＜ 360 ms 者约2%，＜ 340 ms 者约0. 5%，而＜ 300 ms 者仅0. 003%［61 － 62］。与LQTS 比较，SQTS 患者的心律失常更易发作于安静情况，这与SIDS 的发病情况类似［63］。

6. 5 前期复极

前期复极与BrS 有类似的心电图体现，界说为心电图至少在两个相邻导联随同J 点举高( ≥0. 1 mV，除V1 ～ V3导联) 呈现J 波、QＲS 结尾切迹或许Ｒ 波降支抑扬［64 － 65］。前期复极与房性、室性心律失常和心脏性猝死危险添加有关，现在研讨规模没有触及婴儿集体，但研讨发现前期复极常随同LQTS、BrS、SQTS疾病呈现，而且进一步添加心律失常事情的危险［66］。

尽管研讨者们一直在探究，迄今为止还缺少SIDS 有用筛查手法。基因筛查受试验室条件、经济条件等约束，很难在新生儿中大规模的使用。本钱低价、牢靠有用的检测手法是SIDS 筛查、前期干涉下降逝世率的关键技术。心电图描记术简略、无创、廉价、易行，特别对遗传性心律失常诱发的SIDS 有重要的筛查、预警和确诊含义。少有人盯梢到新生儿-婴儿-幼儿期的接连心电记载，而新生儿-婴儿阶段是母婴共体向独立个别循环形式改动的关键时期，血流动力学以及心脏功用发作巨大改动。因而，新生儿-婴儿心电图具有杂乱多变性，这些杂乱改动诠释着胎儿脱离母体后习惯循环系统血流动力学的动态改动、胎儿和新生儿心肌的不同生理特征以及在今后的生长发育中心脏在胸腔的方位、方向改动［67］。

但是，心电图查看并非新生儿惯例查看项目; 其次，缺少根据心电学的SIDS 高危人群的筛查预警目标。新生儿杂乱多变的心电图现象中或许蕴含着SIDS 有关的特征性改动，特别是与SIDS有重要相关性的遗传性心律失常性疾病的心电图学特征。经过流行病学研讨，发现、提取、剖析、总结这些心电图学特征，树立根据新生儿心电图的前期SIDS 高危婴儿筛查目标体系关于前期防备、干涉SIDS 有科学和实践价值百科。

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