肿瘤免疫治疗，胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽要怎么选？

　　王宝成 教授 济南军区总医院

　　目前临床抗肿瘤治疗过程中，无论是全身化疗、局部放射治疗、手术或是姑息治疗，常常可见到胸腺肽的身影。它作为非特异性免疫治疗药物的代表，常常给抗肿瘤治疗带来意想不到的结果。实际上目前市面上胸腺肽类药物有多种，不同胸腺肽类药物带来的临床效果差异颇大，那么同样是胸腺肽类，这样的差异是如何产生的?胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽，这几类产品该如何区分，临床应用时又该如何选择?就此，肿瘤资讯采访了CSCO免疫专委会主委，免疫学专家王宝成教授，为我们全面阐述胸腺肽类药物的来源、差异及临床使用情况。

　　问： 近些年肿瘤免疫治疗的发展可谓如火如荼，在您的倡导下，非特异性免疫治疗药物也逐步回到大家的视野中。作为其中之一的胸腺肽类药物，常见的有哪几种类型?他们之间是否存在什么联系?在临床疗效、副反应方面又有什么样的差异呢?

　　答： 首先我们了解一下胸腺肽类药物的起源。胸腺肽主要由胸腺分泌而来，胸腺对于哺乳动物的免疫功能、发育至关重要，特别是细胞免疫，T淋巴细胞的分化、成熟往往在抗肿瘤、抗病毒免疫过程当中起到关键的作用。胸腺在胎儿阶段开始迅速生长，直到性成熟阶段，达到高峰，之后开始脂肪化、萎缩、甚至钙化，因此老年人胸腺的功能明显减退，这也是老年人和青少年恶性肿瘤的发病率相差甚远的主要原因之一。

　　上世纪40年代，人类成功将胸腺肽从大型哺乳动物体内提取分离出来，胸腺肽的种属差异较小，因此动物体中粗提到的胸腺肽在临床上也有一定的作用。但胸腺肽是一种混合物，成分未明，作用机制不清，因此在临床上应用时还是有一定的限制。随着科技进步，60年代，科学家发现了胸腺中真正发挥免疫功能的物质，称为胸腺肽组分5(简称TF5)，在此基础上进一步分离纯化了两类物质，一类是胸腺生成素II，另一类是胸腺肽α1。胸腺生成素II中有一个5个氨基酸组成的小肽段，这一片段结构清楚，制成的药物称为胸腺五肽。胸腺肽α1的化学结构和空间结构明确(由28个氨基酸组成)，市场上与人体胸腺肽α1完全一致的药物称为胸腺法新。目前临床常见的胸腺肽类药物就是这三种——胸腺肽、胸腺五肽、胸腺法新。

　　问： 刚刚您提到的几种胸腺肽类制剂，名称相似，但本质完全不同，听起来很容易混淆。作为与人体天然存在的胸腺肽α1完全一致的胸腺法新，可否请您谈谈它在临床上的应用历史，以及目前临床治疗中的应用情况

　　答： 胸腺肽α1，是从前面提到的胸腺肽组分5(简称TF5)中提取纯化出来的，由28个氨基酸组成。胸腺法新，是一种化学合成药物，与人体天然的胸腺肽α1在化学结构和空间结构均一致，从而保证了其生物活性与人体天然胸腺肽α1完全一致。也就是说，胸腺法新可以在T细胞的形成，包括从干细胞转化为T细胞，T细胞的进一步分化成熟，到成熟后发挥抗病毒、抗肿瘤活性，这整个过程中发挥作用。同时，它还具有免疫调节作用，因此，胸腺法新是目前临床中应用最广泛、依据最强的药品。

　　此外，刚刚提到的胸腺五肽为代表的药物，是与胸腺法新完全不同的。它是从胸腺生成素II的一个短肽人工合成而来，结构清晰，作用与腺生成素基本一致，也就是说，对胸腺的成熟可以发挥作用，但是对T细胞的各个阶段是否能发挥作用，缺乏进一步的了解。在临床应用方面，虽然也应用在抗病毒、抗感染、抗肿瘤等方面，但其实胸腺五肽和胸腺法新的作用机制、作用强度、用法都完全不同。这些不同，希望大家都需要有一个正确的理解。

　　问：  在最新版的国家卫计委《原发性肝癌诊疗规范(2017版)》中明确提出胸腺法新是免疫治疗药物之一，而没有提及其它胸腺肽类制剂， 您如何看待这一差别?如何看待胸腺法新的未来应用?

　　答：2017年 原发性肝癌诊疗规范只列了胸腺法新，没有提及其它胸腺肽。其实早在2011年，当时的国家卫生部出版的肝癌诊疗规范中，也提到了胸腺法新这个药物在肝癌诊疗中的作用。究其原因，主要有以下几点：首先，国家卫计委肝癌诊疗规范委员会，是由国家最权威的一批专家组成，入选的每一句话都需要大量依据，胸腺肽a1，也就是胸腺法新，结构清楚、作用明确，目前已被较多高级别临床研究结果证实，它完全符合具有大规模的高等级的循证医学的证据的要求。而其它胸腺肽类，尽管临床上也具备一定的抗病毒、抗肿瘤的作用，但缺乏有力的临床研究结果支持。其二，胸腺法新在作用机制、作用原理和临床作用特点上，都展现出与其它胸腺肽类的不同。胸腺法新的半衰期将近2小时，每周2-3次的使用即可保障所需的血药浓度，而胸腺五肽半衰期只有40秒，临床上需要每天给药都不一定能保证所需的血药浓度。因此之所以胸腺法新在指南中出现而其它的未出现，卫计委是考核了作用机制、作用原理、临床数据等方方面面后，将其列入的。其实，胸腺法新也被多个抗感染、淋巴瘤诊疗等方面的指南和共识列入，在此就不再赘述。作用机制、作用原理、临床数据

　　问： 在您临床诊治的肿瘤病例中,是否有特别有意义的胸腺肽类药物使用病例可以分享一下?

　　答： 我确实有很多年的应用经验，其中有两个印象比较深刻的病例和大家分享。一个是从基层医院转过来的晚期的原发性肝癌患者。该患者失去手术指征，并在基层医院开始口服索拉菲尼靶向治疗。然而，治疗一段时间后，患者的肝功能、乙肝病毒的拷贝数以及肝癌的状况，都出现了明显的恶化，因而转到我们医院。入院后我们就给这个患者请了消化科以及传染病专家会诊，考虑原因是抗肿瘤治疗导致乙肝病毒的激化，肝炎爆发且药物毒副反应出现，促使肝癌进展。我们给予了抗病毒治疗，包括干扰素，包括核肝类药物—拉米夫定，结果效果一般。进一步会诊后，联合应用了胸腺法新治疗。一段时间以后，患者病情很快控制。而且我们感到比较欣慰的是这个患者一直比较好的生存了一年多，由于肝癌的进一步发展病故了。从这例患者治疗中我们发现，原发性肝癌的抗病毒和抗肿瘤治疗中，联合胸腺法新治疗效果会更加好。

　　第二个病例是一位老年肝癌患者，也是晚期原发性肝癌，患者不能耐受靶向药物的毒副反应，比如皮疹、高血压等，故而停止抗肿瘤治疗。很快病情进展，我们联合大剂量的胸腺法新(1.6毫克，每周注射三次，甚至四次，基本上隔日一次注射)，经过半年多的治疗，病情控制，患者总生存期达到了三年。因此，在合适的时机，选择合适的病人，选取合适的药物，可以让患者最大获益。

　　胸腺法新是一个拥有几十年历史的老药，但临床上应用我们持续关注。其实胸腺法新的免疫调节作用，还有很多可以深挖的方面。因为从原理上来说，胸腺法新是全程地从参与T细胞的生长、分化、成熟、以及调节，同时还可以促进MHC的表达，促进T细胞对肿瘤细胞的识别，促进抗原提成作用。这些方面，都是目前最火热的免疫检查点抑制剂以以及细胞免疫过继治疗(CAR-T)非常需要补充的方面。我们发现，免疫检查点抑制剂和细胞免疫过继治疗中，若没有相应的微环境，比如处于免疫荒漠型的微环境中，没有相应的T细胞作基础，即使使用最新的治疗方法，疗效也是不理想的。对于一些热肿瘤，也就是局部浸润了大量的T细胞的淋巴肿瘤的患者，使用了PD1/PDL1抑制剂，或者CTLA4联合治疗，往往效果比较理想。而胸腺法新可通过促进T细胞的分化、成熟过程，促使它改变肿瘤微环境，进而提高上述免疫治疗的疗效。我们期待进一步的深入探讨，得到临床上的病例和数据